安全性

どのくらいの患者さんで髄膜炎菌感染症が発症しますか？

全身型MGに対するソリリス^®の臨床試験（C08-001試験、REGAIN試験、REGAIN継続試験、ECU-MG-303試験）において、試験期間中に髄膜炎菌感染の報告はありませんでした^1-5）。 2022年10月1日時点の製造販売後安全性情報では、ソリリス^®への曝露は全世界で約78,416.3人年であり、髄膜炎菌感染症は192例/229件報告されています。これは全世界で100人年あたり0.24の報告率となります。また、これら髄膜炎菌感染症の報告事象名及び血清型の内訳を表1、表2に示します。

髄膜炎菌は莢膜多糖体の種類によって少なくとも13種類（A、B、C、D、X、Y、Z、E、W-135、H、I、K、L）の血清型に分類され、原因菌としてはA、B、C、Y、W-135 が多く、特にA、B、C が全体の90% 以上を占めると言われています^6）。

引用 1）社内資料：海外第Ⅱ相臨床試験（C08-001）（承認時評価資料） 2）社内資料：第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（ECU-MG-301）（承認時評価資料） 3）Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2017; 16(12): 976-986. ［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］ 4）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-301継続試験（ECU-MG-302）（承認時評価資料） 5）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-303試験（承認時評価資料） 6）国立感染症研究所ホームページ （https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/405-neisseria-meningitidis.html）（2023年7月アクセス）

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▶ ワクチンを接種しても「髄膜炎菌感染症」が発症した例はありますか？ ▶ 「髄膜炎菌感染症」では、どのような症状が起こりますか？

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ワクチンを接種しても「髄膜炎菌感染症」が発症した例はありますか？

海外のPNHの臨床試験で発現した髄膜炎菌感染は195例中2例1.0％でした¹⁾。また、米国におけるソリリス^®投与患者における髄膜炎菌感染症発現例16例の検討では、3例が4価のワクチン（血清型A、C、Y及びW-135）を接種されていたにも関わらず、Y型の感染が確認されました^２）。

引用 1）Hillmen P, et al. Br J Haematol. 2013; 162: 62-73. 2）MMWR (morbidity and mortality weekly report). July14, 2017; 66(27): 734-37.

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成人のMG患者を対象とした臨床試験ではどのような副作用が認められましたか？

成人のMG患者を対象とした国際共同試験及びそれに続く長期投与試験の 123 例（日本人 11 例を含む）中 81 例（65.9%）に副作用が認められ、主なものは頭痛（14.6%）、下痢（12.2%）、上気道感染（12.2%）、悪心（9.8%）、鼻咽頭炎（8.9%）等でした。このうち、国内症例は 11 例中 5 例に副作用が認められ、鼻咽頭炎（27.3%）、頭痛（18.2%）等でした。（効能追加時）

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▶ 成人のMG患者を対象とした臨床試験について教えてください

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「髄膜炎菌感染症」では、どのような症状が起こりますか？

髄膜炎菌感染による初期徴候は以下のとおりです。患者さんに髄膜炎菌性感染の徴候及び症状に関して啓発を行い、これらの徴候や症状が現れた場合は直ちに医師の診察を受けるよう指導してください。

＜髄膜炎菌感染症が疑われる注意が必要な症状＞ 初期症状は、以下のような一般的な風邪やインフルエンザの症状と区別がつきにくい場合があるので注意が必要です。 ・発熱 ・頭痛 ・吐き気、嘔吐 ・筋肉の痛み その他、髄膜炎菌感染症には以下のような症状があります。 ・錯乱（混乱して考えがまとまらない、物事を理解できない） ・うなじのこわばり（首の後ろが硬直しあごを傾けられない） ・発疹、出血性皮疹（赤や紫色の斑点状の発疹） ・光に対する過剰な感覚（光が異様にギラギラ輝いて見える、異常にまぶしく感じる等） ・手足の痛み

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乳幼児においては、上記以外に下記の症状にも注意が必要です。 ・手足が冷たい ・顔色が悪い ・眠気、低緊張、無反応、目覚めにくい ・異常な泣き方、うめき、怒りっぽい ・触られるのを嫌がる ・抑えられない震え ・授乳/食事を嫌がる ・頭部のこわばり/膨らみ（通常軟らかい部分） ・呼吸促迫、呼吸困難

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▶ どのくらいの患者さんで髄膜炎菌感染症が発症しますか？ ▶ ワクチンを接種しても「髄膜炎菌感染症」が発症した例はありますか？

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妊娠を希望している場合、ソリリス^®投与中止後どのくらい避妊すればよいでしょうか？

明確な基準はありません。また、ソリリス^®の遺伝毒性及びがん原性又は妊娠への影響を評価する動物実験は実施されていません。 妊婦又は妊娠している可能性のある女性では、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。

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▶ ソリリス^®投与中に授乳してもよいですか？

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ソリリス^®投与中に授乳してもよいですか？

投与中の授乳に関する安全性は確立しておりません。治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討してください。

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▶ 妊娠を希望している場合、ソリリス^®投与中止後どのくらい避妊すればよいでしょうか？

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血管外漏出した場合どのように対処すればよいですか？

ソリリス^®は、約pH7の製剤です。ソリリス^®には細胞毒性などの刺激作用はありませんので、血管外漏出が起きても、組織に対して障害を起こさないと考えられます。また、今まで血管外漏出による組織障害に関する報告はありません。 もし、血管外漏出などが起きた場合は、ソリリス^®投与を受けた施設ごとのガイドラインに沿った処置をしてください。

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「髄膜炎菌感染症」が発現した場合、ソリリス^®の治療は中止するべきですか？

髄膜炎菌感染症に罹患している患者への本剤の投与は禁忌とされていますので、ソリリス^®の治療を中止してください。 髄膜炎菌感染症が疑われる場合あるいは否定できない場合には、「直ちに診察を受け、適切な抗菌薬による治療が必要であること」を患者さん及びご家族（又は介護者）に説明してください。髄膜炎菌感染が疑われる場合あるいは否定できない場合には、十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上で治療にあたってください。

1）発症時の管理方法： ソリリス^®投与中に発熱等が認められ髄膜炎菌感染症が疑われる場合あるいは否定できない場合には、血液培養を含む必要最低限の検査を実施^1）した後、原因菌の判明を待たずに髄膜炎菌を標的とした抗菌薬^1,2）＊による治療を開始し、原因菌が判明した後に適切な抗菌薬に変更してください。また、侵襲性髄膜炎菌感染症の場合には感染症法に基づく届け出が必要です^3）。抗菌薬使用後の血液・髄液培養では、原因菌の同定が困難な場合があることをご留意ください^2）。 ①髄膜炎が示唆される身体所見（頭痛、項部硬直等）が認められない場合 発症時に症状が軽度であっても髄膜炎菌感染症を念頭において必要な検査、早期の抗菌薬^1）＊治療が必要です。敗血症の徴候がある場合には、早期の抗菌薬^1）＊治療に加え日本版敗血症診療ガイドライン2020^4）等を参考に適切な全身管理、補助療法を実施してください。 ②髄膜炎が示唆される身体所見が認められる場合 脳圧亢進による脳ヘルニアの徴候がない場合には髄液検査を実施する等、適切な検査、早期の抗菌薬^1）＊投与を含めた治療にあたってください^2）。 2）脳ヘルニアの徴候を認める髄膜炎、あるいは敗血症が示唆される場合には集中治療室（ICU）との連携が必要な場合があることを念頭において治療にあたってください。 ＊細菌性髄膜炎診療ガイドライン2014では、第三世代セフェム系抗菌薬（例：セフォタキシム、セフトリアキソン等）の抗菌薬療法が推奨されています^2）。 セフォタキシム：2.0g・４～６時間ごとに静注又は点滴静注（1日最大投与量12g、保険適用は4g） セフトリアキソン：2.0g・12時間ごとに静注又は点滴静注（1日最大投与量4g） 用法及び用量については最新の製品電子添文を参照ください。

 

引用 1） 関連学会よりソリリス^®の適正使用に関するお知らせが発出され、PMDAホームページにも掲載されています。 https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/calling-attention/properly-use-alert/0001.html（2023年7月アクセス） 2）「 細菌性髄膜炎診療ガイドライン」作成委員会編．細菌性髄膜炎診療ガイドライン2014 http://www.neuroinfection.jp/pdf/guideline101.pdf（2023年7月アクセス） 3） 厚生労働省ホームページ、侵襲性髄膜炎菌感染症 https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou11/01-05-09-01.html（2023年7月アクセス） 4） 日本版敗血症診療ガイドライン2020 https://www.jsicm.org/pdf/jjsicm28Suppl.pdf（2023年7月アクセス）

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▶ ソリリス^®はどんな患者さんに投与すればよいですか？ ▶ 抗AChR抗体を測定せずに投与してもよいですか？ ▶ ソリリス^®はどのように投与・調製すればよいですか？ ▶ 髄膜炎菌ワクチンの接種を行わずにソリリス^®の投与は可能ですか？ ▶ 成人において他のMG治療薬（抗コリンエステラーゼ薬、経口ステロイド薬、カルシニューリン阻害薬、IVIg、エフガルチギモド アルファ）とソリリス^®は併用してもよいですか？ ▶ ソリリス^®投与中に血液浄化療法を行った場合、投与量の調整は必要ですか？ ▶ ソリリス^®投与中に免疫グロブリン大量静注療法を行った場合、投与量の調整は必要ですか？ ▶ ソリリス^®投与はいつまで続ければよいですか？ ▶ ソリリス^®を投与される患者さん及びそのご家族にはどのような説明をすればよいですか？

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髄膜炎菌感染症以外に、ソリリス^®投与患者で注意すべき感染症はありますか？

ソリリス^®は補体C5の開裂を阻害し、終末補体複合体C5b-9の生成を抑制すると考えられます。補体C5b-9は淋菌等の髄膜炎菌以外のナイセリア属細菌への感染防御にも関与していることから、主なリスクとしてナイセリア属細菌、特に髄膜炎菌に感染しやすくなるだけでなく、インフルエンザ菌や肺炎球菌、淋菌等にも感染しやすくなると考えられます。 【臨床試験における発現状況】 莢膜形成細菌感染（髄膜炎菌を除く）に関連する有害事象及び重篤な有害事象は、難治性の全身型MG患者さん及びNMOSD患者さんでは報告されませんでした。ソリリス^®投与を受けたPNH患者さんの1例（0.5%）及びソリリス^®投与を受けたaHUS 患者さんの1例（2.7%）が、有害事象としてヘモフィルス感染症を発現し、PNH試験で発現した事象が重篤と判断されました。また、ソリリス^®投与を受けたaHUS患者さんの1例（2.4%）で淋菌感染が報告されています。 【製造販売後の報告状況】 2022年10月1日時点の製造販売後安全性情報では、ソリリス^®への曝露は全世界で約78,416.3人年であり、髄膜炎菌以外のナイセリア属細菌による感染症は44例（淋菌：33件、その他のナイセリア属細菌：13件）報告されています。これは全世界で100人年あたり0.056の報告率となります。肺炎球菌による感染症は47例（肺炎球菌性肺炎：20件、レンサ球菌性肺炎：14件、肺炎球菌感染：14件、肺炎球菌性敗血症：5件、肺炎球菌性菌血症、肺炎球菌性髄膜炎：各1件）報告されています。これは全世界で100人年あたり0.06の報告率となります。ヘモフィルス属細菌による感染症は14例（ヘモフィルス性肺炎：9件、ヘモフィルス感染：7件、ヘモフィルス性敗血症：1件）報告されています。これは全世界で100人年あたり0.018の報告率となります。

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中和抗体（抗薬物抗体）産生の報告はありますか？

ソリリス^®はヒト化モノクローナル抗体であり、モノクローナル抗体薬投与時には抗薬物中和抗体及び抗薬物抗体の産生により、モノクローナル抗体薬のクリアランスが上昇又は低下し、薬剤のピーク血清中濃度や半減期に影響を及ぼす可能性があります。このため、ソリリス^®の臨床試験では抗薬物中和抗体等の産生が注意深く観察されました。 成人のMG患者を対象とした海外第Ⅱ相臨床試験（C08-001試験）及びECU-MG-301（REGAIN）試験、小児のMG患者を対象としたECU-MG-303試験のいずれにおいても、ソリリス^®群で抗薬物中和抗体が陽性の検体は認められませんでした^1-3）。なお、ECU-MG-301（REGAIN）試験のプラセボ群において、1検体が抗薬物中和抗体陽性を示しましたが、母集団PK解析又は母集団PK/PD解析への影響は認められませんでした^2）。

引用 1）社内資料：海外第Ⅱ相臨床試験（C08-001）（承認時評価資料） 2）社内資料：第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（ECU-MG-301）（承認時評価資料） 3）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-303試験（承認時評価資料）

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